Сто лет назад первые антибиотики произвели революцию в медицине, спасая миллионы жизней от смертельных инфекций и позволяя врачам безопасно выполнять медицинские процедуры, которые сейчас считаются само собой разумеющимися: простые и сложные операции, химиотерапию, интенсивную терапию. В эпоху антибиотиков люди живут на десятилетия дольше, чем в начале XX века. Но бактерии, которые не поддаются современным методам лечения, подпитывают тихую пандемию, ежегодно приводя к почти 5 миллионам смертей во всем мире, и ожидается, что в ближайшие 50 лет это число удвоится, если человечество не найдет новых способов борьбы с одним из своих старейших врагов.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что чрезмерное использование антибиотиков во время пандемии, возможно, усугубило устойчивость к противомикробным препаратам, которая и без того была на подъеме. Группа американских исследователей также пришла к выводу: число случаев госпитальных инфекций, устойчивых к антибиотикам последней инстанции, сегодня остается более высоким, чем до Covid-19. Перед лицом этой угрозы ученые разрабатывают инновационные методы борьбы с бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Это может быть как простой поиск более быстрых способов комбинирования существующих антибиотиков, так и попытка синтезировать антимикробные молекулы, которые присутствовали у древних животных, таких как шерстистый мамонт. Некоторые исследователи изучают способы полной замены или дополнения антибиотиков вирусами, питающимися микробами, или наноспонжами, которые работают как пылесосы, засасывающие токсины.

Впрочем, для повсеместного преодоления устойчивости к антибиотикам требуется нечто большее, чем технический прогресс. Эксперты говорят: необходима глобальная скоординированная стратегия, аналогичная международным усилиям по борьбе с изменением климата. Ожидается, что позднее в этом году ООН утвердит декларацию о мобилизации мира на борьбу с устойчивостью к противомикробным препаратам и установит цели для достижения прогресса.

Группа, работающая над рекомендациями в преддверии встречи ООН, недавно предсказала: средняя продолжительность жизни во всем мире может начать сокращаться в течение следующего десятилетия в результате устойчивости к противомикробным препаратам. Согласно оценке, опубликованной в Обзоре устойчивости к противомикробным препаратам в 2016 году, к 2050 году от устойчивых инфекций могут ежегодно умирать 10 миллионов человек.

Умные бактерии

Среди тысяч видов бактерий, циркулирующих по всему миру, семь особенно смертоносны, включая кишечную палочку, чумную палочку, бактерии, вызывающие туберкулез, стафилококковые инфекции. Эти и некоторые другие бактерии на протяжении многих веков убивали десятки миллионов людей. Их сила заключается в способности постоянно развиваться.

Ванесса Картер, председатель целевой группы ВОЗ по борьбе с УПП (устойчивостью к противомикробным препаратам) и основательница организации по защите интересов пациентов под названием AMR Narrative, на собственном опыте убедилась в том, насколько опасными стали эти невидимые организмы. В 2004 году она попала в автокатастрофу, в результате которой у нее был поврежден правый глаз, сломан нос, носовые пазухи и раздроблена скула. После месяца в больнице ее выписали. Картер перенесла ряд операций по реконструкции лица, включая имплантацию. Но спустя годы после несчастного случая ее лицо «все еще выглядело не так, как надо». В 2010 году хирург установил ей имплантат нового типа, который должен был поддерживать скулу и предотвращать разрушение правой орбитальной кости. Вскоре после операции Картер поняла, что что-то не так. Из места операции сочился гной — явный признак инфекции.

Стандартные антибиотики не смогли остановить инфекцию, как и операции по удалению протеза. После 11 месяцев неэффективного лечения челюстно-лицевой хирург решил полностью удалить протез. Анализы показали, что у Картер развилась инфекция, вызванная MRSA (метициллинрезистентным золотистым стафилококком). Как только протез был извлечен, инфекцию удалось победить с помощью ванкомицина — антибиотика, который обычно вводят внутривенно для лечения сложных инфекций.

Золотистый стафилококк является одним из трех патогенов, вызывающих наиболее устойчивые к антибиотикам инфекции во всем мире, по данным Института показателей и оценки состояния здоровья, исследовательской группы по охране здоровья населения, базирующейся в Вашингтонском университете. В 2019 году во всем мире от резистентных стафилококковых инфекций умерло около 750 000 человек, причем Южная Азия и страны Африки к югу от Сахары оказались в числе наиболее пострадавших регионов.

По данным ВОЗ, неправильное использование противомикробных препаратов является движущей силой эволюции этих устойчивых к лекарствам патогенов. Однако диагностические возможности за пределами богатых стран зачастую недостаточны. Медицинские работники с трудом различают вирусные, грибковые и бактериальные инфекции, что затрудняет назначение правильного противомикробного препарата. Многие люди живут в нескольких часах ходьбы от ближайшего врача, а лекарства часто продаются в неофициальных местах без рецептов.

Для выявления бактерий требуется лабораторная инфраструктура — дорогостоящая и сложная с точки зрения логистики в пригородных районах или районах с недостаточным уровнем обслуживания. Существующие методы диагностики на местах несовершенны: они не всегда могут определить, какие бактерии присутствуют, их получение может быть дорогостоящим и не всегда простым в использовании. Необходимы более точные инструменты тестирования — дешевые, портативные и не требующие специальных знаний.

Когда люди принимают антибиотики, которые им не нужны, лекарства убивают многие бактерии в их организме, как вредные, так и полезные. Результатом является интенсивный естественный отбор: бактерии, устойчивые к противомикробным препаратам, размножаются и распространяются; они могут делиться этими свойствами с другими бактериями, которые не подвергались противомикробной обработке.

Когда антибиотики становятся бесполезными

Вакцины изучались в качестве средства для лечения бактериальных инфекций, но у них есть ограничения. В настоящее время они доступны только для двух из семи самых смертоносных бактерий, обладающих лекарственной устойчивостью. Компания Pfizer провела испытания потенциальной вакцины против золотистого стафилококка, но прекратила исследование, когда стало ясно, что прививка не будет эффективной. Вакцины, нацеленные на смертельную бактерию Pseudomonas aeruginosa, не прошли клинических испытаний. Вакцин против кишечной палочки или бактерии, вызывающей гонорею, которой заражается более 80 миллионов человек в год, тоже не существует.

Поскольку до появления новых методов лечения еще много лет, эксперты говорят, что в краткосрочной перспективе миру следует сосредоточиться на ограничении использования антибиотиков, чтобы свести к минимуму риск дальнейшего развития и обеспечить более справедливое распределение имеющихся в настоящее время антибиотиков.

Коэн Поувелс, старший научный сотрудник Оксфордского центра исследований экономики здравоохранения, разрабатывает модели, позволяющие сделать это возможным, но они находятся в стадии разработки. Его команда разрабатывает статистические модели для прогнозирования влияния таких мероприятий, как вакцинация и диагностика, на смертность, госпитализацию, расходы на здравоохранение и экономику в целом. Но модели несовершенны, потому что они неизбежно основаны на предположениях. Модель команды Поувелса является одной из немногих, находящихся в стадии разработки, и ожидается, что их работа будет завершена через несколько лет.

Нам поможет искусственный интеллект

По мнению экспертов, даже при более ответственном применении антибиотиков нам нужен активный набор новых методов лечения, способных бороться с бактериями, с которыми трудно справиться. Ученые используют искусственный интеллект, нанотехнологии и новые биотехнологии в попытке оживить производство антибиотиков.

Сезар де ла Фуэнте, профессор химии и основатель лаборатории Machine Biology Group в Пенсильванском университете, является одним из пионеров в двух быстро развивающихся областях: разработка антибиотиков на основе искусственного интеллекта и молекулярная борьба с вымиранием. Угроза существованию человечества, которую представляет устойчивость к противомикробным препаратам, и отсутствие инвестиций в разработку новых лекарств вдохновили де ла Фуэнте на исследование того, как машины и биология могут объединиться в поисках новых антибиотиков.

Сначала ученые научили компьютер распознавать органические молекулы и предсказывать, какие из них будут обладать антимикробными свойствами. Это привело к открытию антимикробной молекулы из растения гуава, которая затем была физически синтезирована в лаборатории и протестирована против различных микробов. Молекула доказала свою эффективность на мышах, но еще не была протестирована на людях. Группа де ла Фуэнте рассматривает возможность создания компании для продвижения и проведения испытаний, и различные заинтересованные стороны проявили интерес к этой технологии.

После своего открытия с гуавой де ла Фуэнте и его коллеги предположили: искусственный интеллект может еще больше ускорить разработку антибиотиков. Обычно даже на выявление доклинических кандидатов уходит целая вечность, и это очень дорого. Разработка антибиотика требует от 10 до 15 лет и до 1 миллиарда долларов. Команда де ла Фуэнте решила ускорить поиск подходящих антибиотиков, обратив внимание не только на протеом человека, полный набор белков, экспрессируемых геномом организма, но и на белки вымерших организмов. По словам де ла Фуэнте, они обучили модель глубокого обучения анализировать набор молекул и находить те, которые больше всего напоминают антибиотики.

Другие ученые уже расшифровали ДНК древних существ и сделали эти генетические данные общедоступными. В новом исследовании команда де ла Фуэнте разработала подход к глубокому изучению, который за считанные часы может проанализировать протеомы всех известных науке вымерших организмов и найти пептиды — цепочки аминокислот, строительные блоки белков, — с потенциальными антимикробными свойствами. Искусственный интеллект определил пептиды шерстистого мамонта и древней морской коровы среди других древних животных в качестве многообещающих кандидатов. Согласно результатам исследования, после тестирования на мышах эти пептиды показали противоинфекционную активность.

Рекомендуем почитать:

Другие группы ученых также делают ставку на то, что быстрое развитие искусственного интеллекта может послужить катализатором для открытия антибиотиков. Исследователи из Стэнфордского медицинского университета использовали генеративный искусственный интеллект для разработки рецептур антимикробных молекул, которые затем могут быть изготовлены в лаборатории и протестированы.

Тем не менее эта работа все еще находится на ранней стадии. Хотя с ее помощью можно быстрее выявить перспективных кандидатов, эти молекулы еще должны проявить себя в клинических испытаниях, на которые уйдут годы.

Разработка лекарств и их одобрение — всегда длительный процесс, но в последние десятилетия разработка антибиотиков замедлилась, поскольку крупные компании отказались от этого, сосредоточившись на более прибыльных классах лекарств. Антибиотики относительно дешевы в производстве по сравнению с другими лекарствами. Кроме того, они обычно не продаются в больших объемах, учитывая, что люди принимают их лишь изредка — в отличие от долгосрочных средств лечения, например, гипертонии или диабета. У большинства компаний нет серьезных экономических стимулов продолжать финансировать исследования и разработки в области антибиотиков, и обычно в этой области активно работают небольшие биотехнологические предприятия. С 1980-х годов не было открыто ни одного нового класса антибиотиков.

Поскольку разработка новых лекарств идет очень медленно, комбинирование существующих противомикробных препаратов дает больше надежды в ближайшей перспективе. Джефф Ванг, профессор машиностроения в инженерной школе Джона Хопкинса в Уайтинге, сказал, что его команда разработала устройство для автоматизации и масштабирования процесса комбинирования антибиотиков и их тестирования против бактерий.

Они создали механическую платформу, которая может перекачивать и распределять тысячи капель антибиотиков. Платформа подключена к роботизированной руке с компьютерным управлением, которая собирает капли и быстро помещает их в чашку Петри, чтобы они могли взаимодействовать с бактериями. Камера делает снимки чашки Петри, которые анализируются алгоритмом, чтобы определить, прекращают ли рост определенные бактерии при воздействии определенного антибиотика. В ходе первоначального тестирования система под названием RoboDrop выявила новую комбинацию из трех антибиотиков, которая сработала против штамма кишечной палочки.

Ван считает, что изобретение может легко масштабироваться и быть доступным по цене: роботизированная рука размером с принтер, и ее можно приобрести онлайн. По его словам, работать с камерой можно даже с помощью телефона. Но может пройти до пяти лет, прежде чем RoboDrop станет одобренным устройством и будет доступен медицинским учреждениям.

Есть ли что-нибудь более эффективное, чем антибиотики?

Более ста лет назад ученые обнаружили существование вирусов, которые могут заражать бактерии и, по сути, поедать их. Эти замечательные существа были названы бактериофагами — пожирателями бактерий, — или просто фагами. Разработка антибиотиков на десятилетия отодвинула использование бактериофагов на второй план, за исключением нескольких стран бывшего Советского Союза и Восточной Европы. Но рост устойчивости к противомикробным препаратам побудил ученых вернуться к изучению фагов как потенциальной альтернативы традиционным антибиотикам.

В настоящее время фаги используются только в качестве последнего средства при серьезных резистентных инфекциях, когда врачи идентифицировали ответственную бактерию и определили, какой из фагов может нейтрализовать инфекцию. Они пока не существуют в качестве одобренных препаратов, однако некоторые компании и исследователи полагают, что фаги могут стать коммерчески жизнеспособными в будущем.

Компания Locus Biosciences из Северной Каролины разрабатывает фаговые коктейли, которые можно использовать против большинства существующих бактерий, а не полагаться на один фаг за раз. Как и многие другие ученые, работающие над устойчивостью к антибиотикам, они полагаются на роботов и искусственный интеллект.

Фаги естественным образом присутствуют в окружающей среде и могут быть обнаружены в сточных водах. Locus собирает образцы сточных вод и прогоняет их через робота, который ищет фаги. После выделения фагов прогностический алгоритм моделирует взаимодействие между миллионами фагов и патогенных микроорганизмов, чтобы понять, какие из них могут поедать другие. Первый фаговый коктейль компании, который будет испытан на людях, предназначен для лечения кишечной палочки при инфекциях мочевыводящих путей, которые ежегодно поражают миллионы людей и которые становится все труднее лечить, поскольку бактерии развивают устойчивость к существующим лекарствам. Коктейль уже был протестирован на людях в рамках ранних стадий испытаний, и этой весной компания Locus начала набор пациентов для участия во второй фазе испытаний. Финальное одобрение может быть получено уже в 2028 году.

Фаговые коктейли будут достаточно недорогими, и даже менее богатые страны смогут покупать небольшие партии для защиты людей от наиболее опасных инфекций. Стоимость фаговой терапии может быть низкой из-за широкой доступности фагов в природе и их способности размножаться. Ожидается, что стоимость одного курса локусфаготерапии первоначально будет составлять от 1500 до 3500 долларов, но компания планирует снижать цену по мере увеличения масштаба и объема лечения.

Однако инвестиции в разработку фагов могут оставаться ограниченными до тех пор, пока медицинские органы не разработают четкие клинические протоколы их использования в качестве альтернативы антибиотикам. По словам Джонатана Иределла, эксперта по инфекционным заболеваниям из Сиднейского университета, нормативной базы для лечения фагами не существует, по-прежнему требуется больше клинических данных, и нет уверенности в размере этого рынка.

Другие ученые извлекают уроки из истории человеческого организма и разрабатывают новые методы лечения. Всякий раз, когда патогены атакуют организм, иммунная система обычно пытается бороться с ними, выделяя вещества для их нейтрализации. Эти вещества вызывают воспалительную реакцию, которая особенно сильна в случаях серьезных инфекций. Группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего разработала микроскопическое биологическое устройство под названием наноспонж, предназначенное для уменьшения воспаления и поглощения токсинов, выделяющихся в организме при возникновении инфекции.

По словам Джессики Филд, старшего директора по доклиническим разработкам в Cellics Therapeutics, одной из компаний, разрабатывающих наноспонжи, они действуют как приманки для выведения токсинов и воспалительных белков. Они изготовлены из мембран клеток человека и наночастиц и предназначены для использования в сочетании с антибиотиками у пациентов в критическом состоянии.

Ни один из продуктов Cellics еще не появился на рынке и, вероятно, не появится до тех пор, пока клинические испытания не докажут их эффективность, удовлетворяющую федеральные регулирующие органы, что может занять годы. Самый совершенный наноспонж, который в настоящее время проходит первую фазу испытаний на людях, может быть использован у пациентов с пневмонией, вызванной MRSA, — той же инфекцией, которая развилась у Ванессы Картер после установки лицевого имплантата.

По мнению Филд, наноспонжи являются независимым средством лечения, а это означает, что их эффективность в борьбе с инфекциями не связана с наличием определенных бактерий. Это может сделать их универсальными. По словам Энтони Макдоннелла, экономиста в области здравоохранения, нам непременно следует сдерживать ажиотаж по поводу всех этих перспективных инноваций, поскольку большинство лекарств, которые проходят начальную стадию клинических испытаний, не продвигаются вперед. Вместо этого нужны глобальные цели или какая-то глобальная система сокращения ненужного использования антибиотиков.

Прочитано: 142