Когда врачи сталкиваются с новой болезнью, которой нет ни в справочниках, ни в учебниках, у них нет времени, чтобы придумывать лекарство от нее с нуля – искать мишень, строить молекулу, проверять на клетках, тканях, мышах, людях. Гораздо проще воспользоваться лекарством, давно проверенным по другому проводу. Вдруг оно и в новом случае окажется эффективным? Руководствуясь такой логикой, американские ученые недавно предложили лечить Covid-19 рапамицином – и это уже четвертый раз, когда таблетка меняет свой «профиль».

Название «рапамицин» не зря напоминает об антибиотиках (звучит похоже на стрептомицин и клиндамицин). Его обнаружили в 1972 году в ходе большой кампании по поиску природных антибиотиков – уже тогда было понятно, что старые препараты рано или поздно потеряют свою силу. Новое лекарство выделили из культуры бактерий Streptomyces hygroscopicus, которые нашлись в пробах почвы с острова Пасхи, отсюда и корень «рапа» – от Rapa Nui, народного названия острова.

Поначалу рапамицин действительно использовали в клинической практике как средство от бактериальных и грибковых инфекций, в том числе от кандидоза. Но, как это часто бывает, у препарата нашлись посторонние эффекты – и одним из них было подавление иммунитета. Оказалось, что он не только мешает жить бактериям, но и иммунной системе – справляться с ними.

Когда это выяснилось, рапамицин впервые сменил профессию. Его начали использовать как иммуносупрессор – в тех случаях, когда иммунный ответ у человека слишком активен. Это может произойти, например, при пересадке органов, когда клеточные «аборигены» пытаются прогнать «чужаков» из своего организма. Или при аутоиммунном заболевании вроде волчанки – когда иммунные клетки слишком «нервно» реагируют на какие-нибудь собственные молекулы тела.

Рапамицин используют при трансплантации почек до сих пор. Но по мере того, как он завоевывал себе признание в клинике клинической практике, оказалось, что у него есть и еще одно полезное свойство. Он не только убивает бактерии и подавляет активность иммунитета, но еще и угнетает раковые клетки. И вот рапамицин перепрофилировали во второй раз – в противоопухолевый препарат.

У всех трех свойств одного лекарства, очевидно, есть что-то общее – если рапамицин способен справиться с такими разными типами клеток, значит, он действует на какой-то центральный «выключатель», который регулирует их жизнедеятельность. И такой выключатель нашли, им оказался белковый комплекс mTOR (расшифровывается как mechanistic target of rapamycin – механистическая мишень рапамицина).

Сейчас мы знаем об этом комплексе немало. Судя по всему, он работает как центр принятия решений – интегрирует разные сигналы снаружи и изнутри клетки и выдает единое решение: работать или «отдыхать». На его активность, например, влияют еда и свет (биологические ритмы), а еще сигналы нервной системы(болевая чувствительность) и разные гормоны (в том числе гормон роста и инсулин). Когда mTOR активен, клетка поглощает много энергии и активно дышит, переваривает много веществ, строит собственные макромолекулы и откладывает запасы. Когда mTOR «молчит», клетка уходит в режим экономии: скромное энергопотребление, уборка от клеточного «мусора», починка сломанных деталей. Блокируя этот комплекс, рапамицин переводит клетки во второй режим, в котором опухоль не может расти, а иммунитет – сражаться с врагами.

Рекомендуем почитать:

Но что случится, если mTOR нацелить на обычные клетки организма, не опухолевые и не иммунные? Оказывается, от этого тоже может быть польза. По крайней мере, на животных рапамицин действует примерно так же, как ограничение калорий, – заставляет клетку «думать», что еды у нее нет, а значит, необходимо экономить ресурсы. В долгосрочной перспективе это может быть полезно: чем меньше клетка тратит и строит, тем меньше в ней копится побочных отходов от обмена веществ и молекулярного «мусора» и тем серьезнее она, наоборот, занята починкой и ремонтом своего содержимого.

Все это приводит к тому, что организм может прожить дольше среднего – поскольку изнашивается меньше, чем если бы работал «на полную катушку». А поскольку клеточный выключатель mTOR – механизм универсальный, этот эффект рапамицина уже замечали на самых разных модельных организмах: от грибов до мух, мышей и обезьян. Так рапамицин приобрел еще одно обличье – потенциальная таблетка от старости.

Есть только одна проблема: новое средство от старости невозможно проверить на людях. Тому есть несколько причин. Во-первых, экспериментировать на людях напрямую невозможно – только если им угрожает какая-то болезнь. Но старость болезнью до сих пор не считается, поэтому и эксперименты такие запрещены. Во-вторых, у рапамицина немало побочных эффектов – например, то же подавление иммунитета, – поэтому нужно искать какие-то его производные или аналоги, которые мягче обходятся с иммунной системой. Наконец, люди – не мыши, их нельзя запереть в клетку и держать там, пока они не умрут, поэтому, даже если кто-то и разрешит поставить на них эксперимент, будет сложно сказать, почему они прожили дольше: из-за действия «таблетки от старости» или каких-то еще внешних влияний.

Поэтому ученым, которые работают с рапамицином, приходится идти в обход и проверять это лекарство на конкретных болезнях, которые могут быть как-то связаны со старением. И в 2020 году у них появился новый повод проверить действенность рапамицина – коронавирусная инфекция.

SARS-CoV-2, как и любой другой вирус, паразитирует на клетке – в том числе и отбирая у нее энергетические ресурсы, то есть заставляя внутриклеточные механизмы работать на себя. А это значит, что успех его паразитирования тоже должен зависеть от mTOR: когда рубильник включен, клетка может построить больше вирусных белков, а когда выключен – размножаться внутри клетки куда сложнее.

И действительно, американские биохимики заметили, что клетки, зараженные коронавирусом, активнее тратят глюкозу, чем здоровые. Кроме того, в них и правда сильнее работает комплекс mTOR. А когда его заблокировали, обработав клетки рапамицином, то и вирус стал размножаться медленнее. По крайней мере, в культуре зараженных клеток стало меньше вирусных частиц, а внутри самих клеток – меньше копий вирусного генома.

Так у рапамицина появился шанс получить еще один титул – лекарства от коронавирусной инфекции. И хотя на пациентах его напрямую еще не проверяли, можно ожидать, что исследователи не преминут этим шансом воспользоваться. В конце концов, даже если окажется, что против вируса вездесущая таблетка не так уж и хороша, после таких клинических испытаний останется группа людей, которые ее принимали – и можно будет проверить, не стали ли они от этого дольше жить и не изменилось ли что-нибудь внутри их организма. А там – кто знает, у многоликого рапамицина могут обнаружиться и еще какие-нибудь неожиданные свойства.

Прочитано: 71