Ближайшее будущее мРНК-вакцин Тихая революция в медицине
Теги: Новые технологии | Вакцины | Медицина
Автор: Виктор Зайковский
Еще совсем недавно самой страшной проблемой человечества была пандемия Covid-19, однако закончилась она почти так же резко, как и началась. А все благодаря массовой вакцинации.
В начале пандемии Covid-19 общепринятым мнением было: даже если предпринять все меры, на разработку вакцины потребуется не менее полутора лет. Говорящие головы часто ссылались на предыдущий опыт: разработка вакцины против паротита, выпущенной в 1967 году, заняла четыре года, а современные вакцины часто разрабатываются более 10 лет. Однако компании BioNTech и Moderna разрушили традиционное мнение.
До пандемии ни одна из этих компаний не была известна широкой публике. Фактически ни у одной из них до этого не было ни одного одобренного препарата. Однако обе компании давно верили, что их технология мРНК, которая использует простые генетические инструкции в качестве полезной нагрузки, может превзойти традиционные вакцины, основанные на зачастую трудоемкой сборке живых вирусов или их отдельных частей. Сама по себе мРНК оказалась исчезающе редким явлением в мире науки и медицины: перспективная и потенциально преобразующая технология, которая не только выдержала свое первое серьезное испытание, но и превзошла самые смелые ожидания большинства людей.
Но ее следующий шаг может быть еще более масштабным. Сфера применения мРНК-вакцин всегда выходила за рамки какого-либо одного заболевания. Подобно переходу от вакуумной трубки к микрочипу, технология обещает выполнять те же задачи, что и традиционные вакцины, но экспоненциально быстрее и за меньшую стоимость. До пандемии благотворительные организации, включая Фонд Билла и Мелинды Гейтс и Коалицию за инновации в области готовности к эпидемиям (CEPI), надеялись использовать мРНК для лечения смертельных заболеваний, которые фармацевтическая промышленность в основном игнорировала, таких как лихорадка денге или лихорадка Ласса, в то время как промышленность видела шанс ускорить поиски давней научной мечты: усовершенствованной прививки от гриппа или первой эффективной вакцины от ВИЧ.
В то время как мир по-прежнему сосредоточен на внедрении вакцин Covid-19, гонка за следующим поколением вакцин на основе мРНК, направленных на другие заболевания, уже разгорается. В разработке находятся как минимум шесть мРНК-вакцин против гриппа и столько же против ВИЧ. Уже объявлено о создании вакцин против нипаха, зики, герпеса, денге, гепатита и малярии. Иногда эта область напоминает раннюю стадию золотой лихорадки, поскольку фармацевтические гиганты скупают перспективных исследователей, заключая огромные контракты: недавно Sanofi заплатила 425 миллионов долларов за партнерство с небольшой американской компанией под названием Translate Bio, а GSK — 294 миллиона за сотрудничество с немецкой компанией CureVac.
Не все были так удивлены тем, что мРНК-вакцины блестяще прошли первое испытание. Каталин Карико, венгерский биохимик, начала работать с мРНК еще в 1989 году; ее исследования в Университете Пенсильвании в середине 2000-х годов заложили основу для вакцин BioNTech и Moderna. Концепция мРНК как лекарства поразительно проста: это молекула, которую ваши собственные клетки используют для передачи инструкций от ваших генов, написанных на простом химическом языке четырьмя буквами. Если вы сможете синтезировать ее в лаборатории и доставить в клетки, вы теоретически сможете сказать им, чтобы они произвели конкретный инструмент — вирусный антиген, или молекулу, блокирующую рак, или больше ткани сердца, и все на их собственном языке.
Но, как и многие другие теоретически привлекательные предложения в науке, она столкнулась с практическими проблемами. Организм яростно отвергает РНК из внешних источников — вероятно, чтобы избежать захвата вирусами и другими патогенами, — и часто РНК оказывалась настолько токсичной, что убивала лабораторных животных, на которых ее испытывали. В течение многих лет это было настолько серьезным препятствием, что немногие ученые даже рассматривали возможность использования РНК для вакцин.
Работая с иммунологом Дрю Вайсманом из Университета Пенсильвании в начале 2000-х годов, Карико создала синтетические молекулы мРНК, которые могли обходить защитные механизмы организма. Это был кропотливый процесс, в ходе которого погибло множество мышей, прежде чем успешная формула наконец была найдена. Но в 2004 году одна из конструкций сработала. По сути, это открыло линии связи между нашими клетками и сообщениями мРНК, созданных учеными.
Эффективная вакцина против гриппа
Следующий большой прорыв в области мРНК-вакцин, вероятно, будет направлен не против новой экзотической болезни, а против очень знакомого заболевания. Цель номер один — грипп, заболевание, которое большинство людей считают находящимся под контролем, однако он все еще убивает каждый год более 300 000 человек по всему миру. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), которые ежегодно отслеживают эффективность вакцин в США, они редко достигают даже 50-процентной защиты. В сезон гриппа 2018–2019 годов этот показатель составил всего 29 %; в некоторые годы он достигает 10 %. В научных статьях, обычно не склонных к экспрессивным высказываниям, усовершенствованная вакцина против гриппа часто называется святым Граалем в этой области.
Один из ученых, стремящихся к этой мечте, — Норберт Парди, который работает в старом отделе Каталин Карико в Пенсильванском университете. С тех пор как в ноябре были получены результаты BioNTech, телефон в лаборатории разрывается от звонков: все хотят узнать об РНК-вакцинах, однако главный проект Парди, начатый еще до пандемии коронавируса, направлен на борьбу с гриппом.
Проблема существующих вакцин против гриппа заключается в несоответствии между неуловимой природой вируса гриппа и довольно устаревшим и медленным методом, который мы используем для создания вакцины против него — процесс, для замены которого мРНК, кажется, специально создан. Болезнь, которую мы называем гриппом, вызывается несколькими различными видами вируса, и каждый вид очень мутабелен. Это означает, что каждый год требуется новая вакцина против самых смертоносных штаммов, и даже в процессе создания вакцины вирус продолжает мутировать. Бывший руководитель отдела вакцинации Центра по контролю и профилактике заболеваний Брюс Геллин называет его движущейся мишенью и говорит: вакцина, которая хорошо подходит в начале года, может не подойти через несколько месяцев.
Казалось бы, для этого нужна быстро адаптируемая и изменяемая вакцина — а сезонная вакцина против гриппа таковой не является. Первая коммерческая вакцина против гриппа была лицензирована в США в 1945 году, и сегодня мы делаем ее почти таким же образом. Вакцина изготавливается путем выращивания целевых штаммов вируса гриппа в оплодотворенных куриных яйцах, затем очищается от белка, после чего вирусы химически инактивируются и вводятся пациентам. Все это происходит медленно и занимает несколько месяцев — от идентификации целевых штаммов до выращивания яиц и получения вакцины.
Не все вакцины делаются таким образом — так называемые «убитые вирусные» вакцины являются самыми старыми из старой школы. Для большинства патогенов этот подход уже давно вытеснен так называемыми рекомбинантными белковыми вакцинами, когда в лаборатории выращивается отдельный фрагмент вируса — вирусный белок. Именно это используется в недавно одобренных вакцинах Novavax. Если выбрана правильная цель, то этот отдельный фрагмент может стимулировать иммунную систему так же эффективно, как и целый вирус, но с гораздо меньшим количеством беспорядка. Однако у них есть и свои недостатки. Белки — сложные молекулы, и их трудно выращивать в лаборатории.
МРНК избавляет от всего этого. В прессе ее иногда описывали как «превращение тела человека в фабрику по производству вакцин», но это предполагает некую принудительную силу. Человеческий организм и так является удивительной фабрикой по производству белка — в миллион раз эффективнее любой лаборатории на Земле. Его клетки ежедневно производят триллионы белков для нормального функционирования организма. Вакцина с мРНК — это всего лишь крошечная генетическая инструкция на родном языке фабрики, приказ добавить в очередь несколько маленьких вирусных белков. «Клетки организма постоянно делают это в любом случае. Мы просто немного перехватываем этот процесс, чтобы сделать вирусный белок, который мы хотим, чтобы иммунная система распознала, — говорит Анна Блейкни, исследователь РНК из Университета Британской Колумбии. — Это дает мРНК огромное преимущество в скорости по сравнению с традиционными методами, а значит, у вируса гриппа будет меньше времени на мутацию до появления вакцины. Время изготовления вакцины намного короче. Вы можете сделать огромную партию за две недели. Можно даже сделать несколько разных вакцин против гриппа в течение зимы, если вирус меняется в режиме реального времени».
Более эффективная вакцина против гриппа уже была бы большим шагом, но группа ученых идет дальше, пытаясь создать вакцину, направленную на основные, неизменные структуры вируса гриппа. Десятилетия исследований позволили выявить множество вероятных мишеней в вирусе гриппа для такой вакцины, но нацеливание на несколько участков в разных штаммах быстро повышает сложность и стоимость традиционного подхода. С мРНК дело обстоит иначе: можно легко получить 12 или 14 мишеней в одном выстреле, четыре белка и их варианты в нескольких штаммах.
Хорошие результаты вакцины уже продемонстрированы на мышах. Хорьки — следующие на лестнице испытаний на животных. Возможно, если через несколько лет универсальная вакцина сработает, она будет конкурировать не с традиционными вакцинами против гриппа, а с сезонными вакцинами на основе мРНК, которые BioNTech и Moderna собираются испытать сейчас.
А как насчет вакцины против ВИЧ?
Ни один вирус не оказался более трудным или неподатливым, чем ВИЧ. С момента его открытия прошло почти 40 лет и, несмотря на успехи в лечении и профилактике, победа все еще не близка. Существует целый ряд проблем. ВИЧ — это долгосрочная инфекция, которая тихо прячется в человеческих клетках, а не вступает в немедленную битву с иммунной системой, как Covid-19 или грипп. Он невероятно быстро мутирует, часто создавая множество вариантов у одного пациента, поэтому у него нет единой стабильной мишени, на которую можно было бы нацелить вакцину. Один биохимик назвал белок шипа коронавируса «сочной мишенью», именно поэтому против него работает так много различных вакцин. Спайк вызывает очень хороший иммунный ответ. А вот белки ВИЧ — не очень.
Однако ученые считают, что у них есть дорожная карта для создания вакцины. Как объясняет Дерек Кейн, профессор Института вакцины человека при Университете Дьюка, у небольшой части людей с длительной ВИЧ-инфекцией в конце концов вырабатываются так называемые «широко нейтрализующие антитела» против вируса, способные остановить его еще до того, как он проникнет в клетки. На этом этапе болезни, говорит он, эти антитела подобны «огнетушителю против пожара в доме, полностью охваченном огнем». Сами по себе они не могут обратить инфекцию вспять. Но если у человека, недавно заразившегося ВИЧ, будут такие же антитела, вакцина может дать эффект, сравнимый с применением огнетушителя против маленькой спички, и инфекция может быть остановлена.
При использовании традиционных методов вакцинации это была бы масштабная война на истощение научных кадров. В случае с вакцинами на основе белка интервал между появлением идеи и началом испытаний может легко составить два года. Трудно представить, что придется проходить этот процесс для каждого иммуногена, каждой мишени. Но РНК не только может быть изготовлена быстрее, потому что это просто химический сигнал, а не сам белок, но и всегда имеет одни и те же ингредиенты. Ей не нужен новый набор длительных тестов на безопасность, прежде чем попасть в суд.
Подобная история происходит в сотнях различных научных областей. Дело не только в том, что вакцины Covid-19 утвердили мРНК в качестве научного подхода; в результате внедрения вакцин менее чем за год была создана обширная нормативная и производственная сеть для совершенно новой технологии. В некотором смысле пандемия Covid-19 создала инфраструктуру для будущего мРНК. Исследователи всегда обещали, что эта технология будет чище и быстрее, чем традиционные методы, но теперь компании также создают мощности для производства миллиардов доз в год, вакцина была протестирована на миллионах людей и признана безопасной. Данные о безопасности, масштабы производства — все это дополнительные преимущества, на разработку которых могли бы уйти годы.
В связи с этим количество новых проектов растет в геометрической прогрессии. В недавнем отчете компании Roots Analysis насчитывается более 150 мРНК-вакцин и других методов лечения, находящихся в стадии разработки. Если мРНК — действительно новая эра в вакцинологии, мы, вероятно, узнаем об этом в самом ближайшем будущем, судя по огромному количеству препаратов, проходящих испытания. BioNTech работает как минимум над семью новыми вакцинами, некоторые из них с тем же подходом, что и антиковидная. Другие, например, против туберкулеза и ВИЧ, могут быть более длительными. В разработке у компании Moderna находится девять вакцин. Новые лаборатории и биотехнологические компании также выстраиваются в очередь, чтобы попробовать свои силы, привлеченные растущим сообществом и обещанием быстрых результатов.
Ziphius Vaccines, небольшая бельгийская компания, основанная в 2019 году и занимающаяся лечением рака с помощью мРНК, во время пандемии переключилась на инфекционные заболевания. Ziphius быстро выбрала десять целей, включая лихорадку денге, гепатит и клещевой энцефалит, и надеется к концу 2023 года получить доклинические результаты. Благодаря достижениям последнего года у крупных компаний есть ноу-хау для быстрого масштабирования перспективных результатов, полученных в небольших лабораториях.
Даже уже упрощенный процесс производства этих вакцин может сократиться еще больше, что позволит не только упростить производство, но и осуществлять его практически в любом месте. Поскольку химический состав мРНК относительно прост по сравнению с целыми вирусами или живыми клетками, которые мы извлекаем для традиционных вакцин, фабрикам по производству мРНК требуется лишь небольшая часть пространства — размером от футбольного поля до лужайки перед домом. И нет причин, по которым они не могли бы стать еще меньше и проще. «Как будто они помещаются на рабочем столе, размером с ксерокс. Химикаты в картридже, и готово» — говорит Харрис Макацорис, профессор устойчивых производственных систем в Королевском колледже Лондона. Он работает над прототипом, который будет делать именно это. Это часть финансируемого правительством Великобритании проекта под названием Future Vaccine Manufacturing Research Hub, который изначально был предназначен для поиска путей, позволяющих странам глобального юга производить собственные вакцины. Это по-прежнему является целью, но после нескольких месяцев, в течение которых почти все страны на Земле метались и боролись за ограниченные запасы, способность производить вакцины теперь является приоритетом правительства. Макацорис представляет себе, что эти персональные машины будут использоваться для небольших операций в больницах, а в случае пандемии станут своего рода национальной сетью вакцин. Так, например, с помощью примерно 60 машин можно сделать прививки для всего населения Англии. Или упаковать их в коробку и отправить туда, где они понадобятся.
Что дальше?
Основоположник биологии РНК Джеймс Эбервайн говорит, что чем больше мы узнаем о том, как она функционирует внутри наших клеток и как манипулировать ею, тем более мощной она может стать. В ближайшем будущем основы доставки РНК могут быть значительно усовершенствованы. Сейчас мРНК-вакцины работают как традиционные вакцины: они вводятся в мышцу и всасываются клетками, с которыми они там сталкиваются. Это довольно тупой инструмент, поэтому сейчас ученые находят способы изменить состав, чтобы заставить вакцину действовать в организме по-другому: нацелить на селезенку или на легкие. Это может сделать доставку более точной, менее токсичной и в конечном счете более эффективной.
Технология также может быть использована для замены белков (лечение таких заболеваний, как муковисцидоз, когда организм неправильно вырабатывает жизненно важный белок) и моноклональных антител (маленькие иммунные клетки, которые могут быть направлены на уничтожение больных и раковых клеток). Ну а воспользоваться новыми вакцинами на базе технологии мРНК многие из нас смогут буквально в ближайшие несколько лет. Кроме того, у нас увеличиваются шансы быстрого и эффективного ответа на какую-нибудь новую внезапную эпидемию.
